Forskning inom reumatologi

Klinikens forskning syftar till att klarlägga orsakerna till varför kroppens immunsystem angriper den egna vävnaden och bakgrunden till de organskador och komplikationer som ses vid flera reumatiska sjukdomar.

Våra forskningsfält innefattar studier av immunsystemets reglering, den genetiska bakgrunden till systemisk lupus erythematosus (SLE) och primärt Sjögrens syndrom samt det nationella autolymfom projektet. Vi samarbetar med de flesta reumatologklinikerna i landet och har internationella samarbeten med många kollegor både i USA och Europa. Vår forskning stöds bland annat av Reumatikerförbundet, Vetenskapsrådet, Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, Cancerfonden, Söderbergs stiftelse, Gustav Den V:s 80-års fond och AstraZeneca. Dessutom bedriver vi flera kliniska prövningar av nya läkemedel vid reumatisk sjukdom. Några av våra projekt beskrivs här nedan.

Studier vid primärt Sjögrens syndrom

Vid primärt Sjögrens syndrom studerar vi framför allt den genetiska bakgrunden till sjukdomen och dess olika manifestationer. Vi har i studier av kandidatgener visat att ett flertal av de gener som är associerade med SLE även är associerade till primärt Sjögrens syndrom. Vi har också visat att det finns andra gener som associerar till mer specifika sjukdomsmanifestationer vid Sjögrens syndrom. Fortsatta studier syftar till att kartlägga den genetiska bakgrunden till utvecklingen av lymfom som är en inte ovanlig komplikation till sjukdomen.

Som en fortsättning på våra genetiska studier är vi även intresserade av epigenetiken, det vill säga hur generna och deras uttryck modifieras och på så sätt bidrar till sjukdomen. Här studerar vi olika typer av vävnader och celler för att se om olika gner är aktiva i exempelvis läppspottkörtlarna och de perifera blodcellerna.

Autoimmuna/Inflammatoriska sjukdomar och hematologisk malignitet

Risken för malignt lymfom och även leukemi är ökad vid en rad av våra reumatiska sjukdomar. Vi arbetar med att kartlägga dessa samband ur olika perspektiv för att bland annat förstå orsaker till riskökningen, identifiera riskpatienter och förstå mekanismer bakom malignitetsutvecklingen. För närvarande har vi pågående studier som särskilt rör lymfomutveckling vid reumatoid artrit, SLE, Sjögrens syndrom och granulomatös polyangit.
Uppföljning av risk för hematologisk malignitet i samband med nya biologiska behandlingar vid reumatisk sjukdom sker i samarbete med vårt register ARTIS.

Vi har kunnat visa att det finns samband mellan aktivitet i den reumatiska sjukdomen och risk för lymfomutveckling. Genom fortsatta studier hoppas vi få en detaljerad kunskap om viktiga mekanismer i den inflammatoriska sjukdomen som kan driva lymfomutveckling. För att göra detta har vi initierat AUTO-LYMFOM studien, en prospektiv studie där många av landets reumatolog- och onkologenheter deltar. Patienter med reumatisk sjukdom som insjuknar i lymfom inkluderas och följs med insamling av blodprover, lymfomvävnad och klinisk information.

Autoimmunitet

Utvecklingen av autoimmunitet

En tidig observation vid medicinkliniken på Akademiska sjukhuset var att patienter som erhöll behandling med typ I interferon inte sällan drabbas av autoimmun sjukdom. Interferon är ett kroppseget äggviteämne som skyddar mot virusinfektioner. Upptäckten att interferonterapi kan utlösa SLE gjorde att vi började kartlägga interferonsystemet hos patienter med spontant uppkommen sjukdom. Många patienter med SLE visade sig ha ett överaktiverat interferonsystem. Vi har till stora delar klarlagt mekanismerna till detta.
Samtidigt har vi visat att interferonsystemet är aktiverat vid flera andra autoimmuna systemsjukdomar såsom primärt Sjögrens syndrom, systemisk skleros och myosit. Idag säger vi att dessa sjukdomar har en interferonsignatur vilket innebär att gener som styrs av interferon är uppreglerade i patientens blodceller och vävnad.

En central fråga är varför interferonsvaret hos dessa individer inte nedregleras på ett normalt sätt som hos en frisk person. Hittills har vi funnit att SLE patienter har en defekt förmåga att reglera produktionen av interferon. Vi har också lyckats klarlägga en del orsaker till den defekta regleringen. Vidare har vi nyligen identifierat en ny klass av autoantikroppar vilka har en förmåga att direkt påverka olika immuncellers funktion så att dessa blir överaktiva. Dessa fynd kan delvis förklara hur en ond cirkel uppstår med en kontinuerlig immunreaktion vilket är typiskt vid många kroniska reumatiska sjukdomar.

Riskgener vid autoimmunitet

Tidigt frågade vi oss om det finns ett samband mellan SLE och gener inom typ I interferons signaleringskedja. I samarbete med professor Ann-Christine Syvänen vid Uppsala universitet har vi visat att det finns en klar koppling mellan risk för SLE och genvarianter involverade i både produktion av interferon och cellens svar på interferonstimulering. Sammanlagt har vi under åren bidragit till identifieringen av >10 riskgener för SLE och primärt Sjögrens Syndrom.

En viktig fråga är hur de sjukdomsassocierade genvarianterna skiljer sig funktionellt från de varianter som inte medför någon ökad (eller rent av minskad ) risk för sjukdom. Från ett kliniskt perspektiv kan man också studera eventuella samband mellan olika kliniska sjukdomsmanifestationer och genpolymorfier. Vi har t ex funnit att vissa genvarianter hos SLE patienter ger en svårare sjukdomsbild med ökad risk för njurinflammation och stroke.
Nyligen har vi också påvisat att en genvariant är starkt kopplad till ökad risk för hjärtinfarkt hos SLE-patienter vilket är en vanlig komplikation hos dessa individer.