Oslers sjukdom

På Akademiska sjukhuset finns en samarbetsgrupp av specialistläkare som träffas regelbundet och planerar utredning och behandling av patienter med Oslers sjukdom.

Oslers sjukdom (Osler) kallas också Osler-Weber-Rendu syndrom eller hereditära hemorrhagiska telangiektasier (HHT). Sjukdomen är dominant ärftlig och drabbar cirka en av 5000 personer. Osler karaktäriseras av utvidgningar av små blodkärl, telangiektasier, som kan brista och ge blödningar. Dessa utvidgningar kan förekomma i hud, slemhinnor och inre organ. Hos patienter med denna sjukdom bildas hela tiden nya svaga småkärl vilket gör att sjukdomen är svårbehandlad. Behandlingen syftar till att minska blödningar samt att förebygga och behandla blodbrist.

Oslercentrum

Diagnos
Säker diagnos ställs om tre av följande fyra kriterier är uppfyllda och möjlig diagnos om två av kriterierna är uppfyllda. Diagnostiskt finns även möjlighet till genetisk kartläggning.

  • Ärftlighet (sjukdomen finns i släkten)
  • Återkommande näsblödningar
  • Telangiektasier i hud och slemhinnor
  • Telangiektasier och arteriovenösa missbildningar i inre organ


Genetik

Sjukdomen har ett så kallat autosomalt dominant nedärvningsmönster. Detta innebär att en person som har Osler har 50 procents risk att föra sjukdomen vidare till sina barn. Den som har Osler är bärare av förändringar (mutationer) i arvsmassan (generna). Man känner till flera olika gener som kan vara muterade vid Osler. Hittills har man hittat tre stycken men man misstänker att det åtminstone finns ett par till. Gemensamt för dessa gener är att alla kodar för de äggviteämnen som behövs för normal bildning och tillväxt av de kärl (kapillärerna) som förbinder kroppens artärer och vener. Vid en mutation i någon av de förändrade generna blir äggviteämnet som genen kodar för felaktigt. Detta leder i sin tur till missbildningar av kapillärerna.

Personer som misstänks ha Osler kan testas för förekomst av mutationer i de gener som styr bildning och tillväxt av kapillärerna. Genom att göra analys av de två vanligaste generna ENG och ACVRL1 (även kallad ALK1) hittar man mutationer i cirka 80-85 procent av fallen. Påvisande av mutation krävs dock inte för att sätta diagnosen Osler eftersom diagnosen främst grundas på den kliniska undersökningen. Genetisk utredning kan dock vara till hjälp vid oklara fall eller vid familjeutredningar.

De personer som utreds vid Akademiska sjukhuset och får en trolig eller kliniskt konstaterad Osler erbjuds genetisk vägledning och får då träffa en klinisk genetiker som är specialist på nedärvda sjukdomar.

Förekomst, utredning och behandling
Näsblödningar och blödningar från mag-tarmkanalen är vanligast och behandlas enligt nedan. Arteriovenösa missbildningar (AVM) i inre organ är vanligast i lungorna, därefter i lever och centrala nervsystemet. Skiktröntgen av lungor rekommenderas till alla över 18 år och därefter vart femte år. Vid symtom från levern görs ultraljud och vid symtom från CNS utförs magnetkameraundersökning. Behandling av AVM görs med interventionsradiologi med tilltäppning av blodkärlen, så kallad embolisering. Blodbrist utreds och behandlas enligt nedan. Medicinsk behandling med östrogen/progesteron eller talidomid kan minska frekvensen av blödningar.

Näsblödningar
Vid Osler är blödningar från nässlemhinnan vanligast och förekommer hos 95 procent av patienterna. Hälften av patienterna har första näsblödningen före 10 års ålder. Svåra näsblödningar kan behandlas med bland annat laser, operation med tranplantat av delhud till nässkiljeväggen, embolisering av blodkärl, strålbehandling (brachyterapi) eller Youngs operation (en eller bägge näsborrarna sys ihop).

Näsblödningar är det för patienten mest besvärande vid Osler. Näsblödningarna medför att näsan nästan alltid är mer eller mindre tilltäppt av koagel och kräver många täta akuta besök på öron-, näsa och hals. I början kan etsning eller enkel tamponad stoppa blödningar men p.g.a sjukdomens natur, d.v.s ständig nybildning av onnrmala kärlnystan, återkommer näsblödningarna. Samtliga åtgärder har därför kortvarig effekt. Laseroperationer kan upprepas i förebyggande syfte medan delhudstranplantat ibland kan ge en långvarigare effekt men operationen är svår att upprepa. Embolisering är en annan behandlingsmetod som används vid svårare näsblödningar. Lokal strålbehandling (brachyterapi) är ytterligare en behandling som i svårare fall kan övervägas. Vid Young's operation stängs näsöppningarna genom att sy igen dessa. Detta kan dock vara svårt att acceptera för patienten. Metoden har dock rapporterats ge god effekt på näsblödningen. Alla kirurgiska ingrepp bör kombineras med medicinsk behandling och anpassas individullt för varje patient.

Blödningar från magtarmkanalen
När en patient med Osler har en anemi som inte kan förklaras av blödning från kända kärlförändringar utanför mag-tarmkanalen (MTK), exempelvis när näsblödningarna är under kontroll men det trots detta finns en anemi, finns skäl att överväga förekomst av Osler i MTK. Utredningen kan då lämpligen genomföras i följande ordning:

Gastroskopi
När denna görs kan man med fördel ta biopsier från duodenum distalt om papillen och efterfråga villusatrofi eftersom järnbristanemi kan vara enda symtomet på celiaki (prevalens av celiaki är ungefär en procent i befolkningen).

Koloskopi
En viktig metod och förutom kärlförändringar kan man diagnosticera polyper och maligna tumörer (kumulativ risk för koloncancer är cirka 5 procent). Kolonröntgen är en i sammanhanget bristfällig metod.

Kapselkameraundersökning av tunntarmen
Detta är en effektiv och för den undersökte skonsam metod som innebär att en nedsvald kamera fotograferar med 2-3 bilder i sekunden under 6-8 timmar, samtidigt som bilderna sänds till en sensor i ett bälte runt magen. Denna metod har alltmer kommit att ersätta tunntarmsröntgen.

Undersökning av förekomst av blod i avföringen, F-Hb, är av begränsat värde eftersom blodet från näsblödningar också hamnar i tarmen och ger positivt utslag på F-Hb.

Kärlförändringarna i tarmen kan behandlas med koagulering med APC-metodik som kan kombineras med gastro- och koloskopi. Tunntarmsförändringar kan även behandlas med endoskopisk dubbelballongteknik.

Osler i lungorna och behandling med kärlembolisering
Patienter med Osler-manifestationer och komplikationer från lungkärlscirkulationen (exempelvis paradoxal embolisering/stroke, hjärnabscess eller hjärtsvikt) kan behandlas med embolisering med kateterburen interventionell teknik. Behandlingen utförs av radiolog på thoraxröntgen.

Blodbrist
Kronisk järnbristanemi förekommer som en manifestation av kronisk blodförlust hos cirka 60% av patienterna med Osler. Anemirelaterade symtom försämrar patientens livskvalitet och därför är det viktigt med tidig diagnos och behandling av järnbristanemi.

Anemiutredning
Alla patienter med Osler skall vid diagnos och därefter årligen screenas för anemi med kontroll av fullständigt blodstatus och P-Ferritin.

Vid förekomst av mikrocytär anemi (lågt MCV innebär att erytropoesen lider brist på järn) rekommenderas, förutom utredning och behandling av blödningskällan, en basal anemiutredning med kontroll av följande:

B-retikulocyter. Vid anemi försöker benmärgen öka produktionen och höja retikulocyttalet men vid järnbrist kan inte denna ökning ske.

S-Fe och S-transferrin (S-transferrin=TIBC, total iron binding capacity): Vid järnbrist är S-Fe lågt och S-transferrin högt.

Transferrinmättnad (S-Fe/S-TIBC x 100) – är alltid låg vid järnbristanemi (< 15 procent).

P-ferritin: Speglar kroppens järndepåer och är således lågt vid järnbrist.

Vitaminer: Ery-Folat och S- Kobalamin. Samtidig vitaminbrist kan förvärra anemin och försvåra behandlingen

Obs. F-Hb är sällan indicerat eftersom negativt prov inte utesluter GI-blödning och falskt positivt prov är vanligt förekommande vid Osler på grund av nedsväljning av näsblödningar.

Behandling av järnbristanemi
Peroralt järn

Förstahandsvalet vid järnbristanemi är peroral järnbehandling, exempelvis tablett Duroferon (Fe2+) 100 mg 1 x 2-4 peroralt. Doseringen är beroende på graden av anemi. Absorptionen varierar och ligger mellan 5-20 procent beroende på graden av järnbrist. Gastrointestinala biverkningar vid järnbehandling förekommer ofta och är dosberoende. För att minska risken för biverkningar rekommenderas till en början tablettintag tillsammans med föda. Om detta går bra kan patienten prova att ta tabletterna på fastande mage eftersom absorptionen då är bättre.

Inadekvat svar på peroralt järn kan bero på samtidig förekomst av vitaminbrist, dålig patientmedverkan, malabsorption och/eller ett större behov av järn. Dessa orsaker skall utredas före eventuell behandling med parenteralt järn.

Parenteralt järn
Majoriteten av patienterna med kronisk järnbrist sekundärt till Osler behöver behandling med parenteralt järn. Det finns numera tre parenterala preparat registrerade: Venofer (järnsackaros, 20 mg/ml), Cosmofer (järndextrankomplex, 50 mg/ml) samt Ferinject (ferrocarboxymaltos, 50 mg/ml). Venofer och Ferinject ges endast intravenöst men Cosmofer kan även ges djupt intramuskulärt. Venofer/Cosmofer ger få biverkningar - måttlig hypotension är vanlig men överkänslighetsreaktioner är sällsynta. Vid Ferinject-behandling är det ovanligt med hypotension. Ferinject har också fördelen av att en större dos kan ges vid ett tillfälle och med kortare infusionstid (1000 mg på 15 minuter).

Initial dosering ges enligt FASS. Vid underhållsbehandling varierar dosen beroende på blödningsintensitet och dosen anpassas genom att följa Hb och P-Ferritin. En underhållsbehandling med exempelvis Ferinject 500-1000 mg intravenöst varannan till var 4:e vecka tolereras oftast väl och är tillräcklig för att hålla patienten fri från anemi. Målsättningen är att tillförsäkra patienten ett järnförråd som gör att erytropoesen aldrig begränsas av järnbrist.

Obs. blodtransfusion(er) skall räknas med vid dosering av järn då varje enhet blod (=erytrocytkoncentrat) innehåller cirka 200-250 mg järn.

Mål vid behandling av järnbristanemi
Normalt Hb, normalt MCV, P- Ferritin > 100 och Transferrin-mättnad >20 procent.

Erytropoietin (EPO)
Vid otillräckligt Hb-svar, trots järnsubstitution, kan tillägg av EPO-preparat för stimulering av egen erytropoes vara av värde. Som initial dosering kan Epoitin (alfa, beta, eller zeta) 30-40000 IE eller Darbepoetin alfa 150-300 mikrogram ges som subkutan injektion varje vecka. Lägre underhållsdosering titreras ofta beroende på Hb-svar, helst genom att förlänga doseringsintervallet.

Svår järnbristanemi
Vid svåra fall kan kombinationsbehandling med järn och EPO vara otillräcklig för behandling av anemin. I detta läge fortsätter man behandlingen, men ambitionsnivån blir lägre. Målet blir att hålla patienten fri från både anemisymtom och blodtransfusioner. Hb-målet bör vara individuellt, men de flesta patienter har symtom eller funktionsnedsättning vid Hb < 90 g/L. Vid samtidig hjärtsjukdom bör ofta ett högre mål-Hb eftersträvas.